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　　，MEC)是最常见的唾液腺恶性肿瘤，发生于儿童和青壮年与其他涎腺恶性肿瘤不同，MEC由粘液细胞、中间细胞和表皮样细胞组成，但临床上表现出不同的生物学行为，可分为低度恶性、中度恶性和高度恶性。中高度恶性MEC病术后局部复发率约为60%，57.9%有远处转移。除了根治性切除原发病灶外，还需要颈淋巴结清扫，术后还需要放疗、化疗等综合治疗措施。正确的组织病理学分级是临床制定有效治疗方案的重要前提和保证。本文从组织病理学指标和分子标志物两个方面综述了MEC恶性肿瘤的分级和预后评估。　　MEC最早曾被称为粘液表皮样瘤，1991年世界卫生组织(WHO)第二版《头颈部肿瘤分类》明确将其定义为恶性肿瘤。

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根据粘液细胞、中间细胞和表皮样细胞的组成比例，MEC可分为低级(低级)和高级(高级)。后来又有学者发现，肿瘤的恶性程度不能单纯用不同类型肿瘤细胞的比例来划分，于是提出了结合其他组织病理学特征的评分系统，其中比较典型的有古德和奥克莱尔领导的陆军病理研究所(AFIP系统)，以及基于AFIP系统改进的Brandwein评分系统。捐卵后生育　　前者对囊性成分、神经浸润、坏死、有丝分裂和细胞间转化的评分不同，0~4为低度，5~6为中度，7为高度。与AFIP系统相比，后一种分级系统对囊性成分的分级要求从20%调整到25%，增加了浸润方式、异型性、淋巴管、骨侵犯等评价指标，取消了细胞间变异的分级指标。每个指标的分数和评分所要求的总分也是不同的，是一个比较详细的评分评价体系。然而，在实际应用中，分级系统很容易提高肿瘤的分级水平。AFIP体系中的中级水平大致相当于勃兰登堡体系中的高级水平。因此，2005年出版的WHO分类第三版仍采用AFIP分级评价体系。　　此外，也有学者提出了其他的分级评价体系，包括改进的希利系统，该系统以希利1970年提出的粘液表皮样肿瘤的分类方法为基础，以囊性成分、细胞异型性、细胞成分、粘液溢出和周围组织慢性炎症反应为分级指标，具有一定的可操作性和可重复性。总之，以组织病理学指标为分级标准的评价体系是目前临床上常用的分级体系。多年的临床实践证明，这些分级系统能够较好地对MEC恶性程度进行分级，对肿瘤治疗具有指导意义。低级别患者只需手术，高级别患者往往预后不良，需要辅助放疗和颈部淋巴结清扫。但是，这些分级制度是主观的，在中级MEC的判断中，捐卵后生育能力的分级制度之间存在一定的差异。因此，一些学者提出引入新的分子标记来辅助预后判断。近年来，MEC分子机制的研究取得了一系列新进展，这有助于MEC分子分类方法的建立。　　将MECT1-MAML2融合基因转录翻译形成融合蛋白产物，可跳过Notch蛋白，独立激活Notch靶基因，如hes家族基本螺旋-环-螺旋转录因子1 (HES1)，从而促进细胞增殖，抑制细胞分化。此外，陈等发现MECT1-MAML2蛋白能与AREG结合，介导配体双调节蛋白的上调。AREG-EGFR通路的异常激活可促进MEC细胞的增殖。　　研究发现，超过55%的MECs患者具有MECT1-MAML2融合基因，而具有基因融合的MECs患者多为中低级别，肿瘤复发、转移和侵袭低，与MEC患者预后较好高度相关。负融合基因多为干细胞标志物HMGA2高表达的高级mec。随后的研究发现，融合基因MECT1-MAML2也存在于一些高级别的mecs中，这可能与研究人员采用的不同组织病理学分级系统有关(如前所述，AFIP系统的中级往往符合布兰德韦恩系统的高级)。西特拉等人的一项回顾性研究发现，即使在MECT1-MAML2融合阳性的高级MEC病例中，细胞间转化程度和有丝分裂像计数也低于融合阴性的高级MEC病例。因此，大多数学者认为捐卵后出生的融合基因MECT1-MAML2是MEC预后良好的标志。　　最近也有一些研究认为MECT1-MAML2的融合基因对MEC病的诊断很有帮助，但是MEC病发生过程中的分子变化是复杂的，所以决定mec分类和预后的不仅仅是MECt1-maml2的融合情况，还有其他基因的异常情况。建议如下：融合基因阳性，中低级别MEC，其他基因异常少见，预后良好；融合基因阳性，高级MEC，伴有其他基因异常，预后差；融合　　基因阴性，高级别MEC，伴有其他基因异常，预后差。除MECT1外，Fehr等还发现，在MEC中存在MECT3-MAML2融合基因。　　MECT3是MECT家族中的一员，位于15q26，与MECT1有32%的同源性。Nakayama等的研究表明，MECT3-MAML2融合病例较MECT1-MAML2融合者平均年龄更小（36岁∶55岁）。虽然MECT3-MAML2及MECT1-MAML2融合者的5年无病生存率及总生存率均较融合阴性者好，但MECT3-MAML2融合阳性与MECT1-MAML2阳性者之间的预后则无显著差异。目前仅在MEC中发现MECT3-MAML2融合基因，其他肿瘤中是否存在此类融合基因，尚有待进一步研究。因此，可作为潜在的MEC诊断及预后判断的分子标志物。　　早先的报道发现沃辛瘤中也存在MECT1-MAML2融合基因，一度曾认为MECT1-MAML2融合基因是沃辛瘤的分子改变，但随后的研究发现，检测出MECT1-MAML2融合基因者多为所谓的“化生型沃辛瘤”，如Fehr等所报道的2例MECT1-MAML2基因融合阳性的沃辛瘤病例在复查时却高度怀疑为MEC病例。Ishibashi等使用反转录PCR分析15例先前诊断为“化生型沃辛瘤”的病例，发现5例有MECT1-MAML2基因融合；进一步使用FISH定位其融合基因所处位置，发现其位于“化生”的鳞状上皮细胞、杯状上皮细胞等上皮细胞中，而不存在于淋巴细胞、成纤维细胞等肿瘤间质中。复查该5例的H-E切片，发现其虽有部分上皮细胞呈双层排列，但形态较为扁平且胞质缺乏嗜酸性；同时其中2例伴有低级别MEC成分，故认为MECT1-MAML2基因融合的“化生型沃辛瘤”实际为伴淋巴间质的低级别MEC，并非由沃辛瘤恶变而来，线基因融合。　　由此可见，检测该融合基因，有助于辅助组织学变异型MEC的诊断，如嗜酸细胞型MEC与嗜酸细胞瘤、嗜酸细胞型囊腺瘤、沃辛瘤、多形性腺瘤嗜酸细胞化生、嗜酸细胞肌上皮瘤等多种含嗜酸细胞的肿瘤鉴别，以及透明细胞MEC与唾液腺透明细胞癌、肌上皮癌等含透明细胞肿瘤的鉴别。此外，亦有报道皮肤及乳腺的透明细胞汗腺瘤中发现MECT1-MAML2融合基因。透明细胞汗腺瘤属良性皮肤附件肿瘤，其形态学与MEC相似，故推测该融合基因不仅与MEC的发生有关，而且可能是虽部位不同但组织表现类似的外分泌腺良性及低度恶性肿瘤共同相关的分子改变。　　Moller等发现，MECT1-MAML2融合阴性的唾液腺MEC及汗腺瘤中存在t（6;22）（p21;q12）易位导致的融合基因。反转录PCR及基因测序表明，该融合基因由位于22q12的EWS（尤文肉瘤基因）外显子6的一部分与位于6p21的POU5F1（又称Oct-3、捐卵后生育Oct-4，为POU转录因子家族中的一员，参与调控干细胞分化）的外显子2发生融合而成。为与早先发现骨及软组织肿瘤中的由EWS外显子1-6和POU5F1外显子2-5、部分外显子1融合形成的EWS-Oct-4相区别，有学者将其命名为EWS-Oct-4B。　　该融合基因编码产物类似于EWS-Oct-4，但效应稍弱，可能通过激活POU5F1下游靶基因，如fgf-4和nanog等，对MEC肿瘤形成产生作用，目前关于此机制的研究较少。

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值得注意的是，存在此类融合基因的MEC多为MECT1-MAML2融合阴性、细胞分化程度较差的高级别MEC，推测该融合基因可能与MEC预后不佳有关。　　点突变指基因特定位置发生一个核苷酸的改变，从而改变了相应蛋白质的氨基酸，进而影响蛋白质的空间构型及生物学功能。CTNNB1位于人染色体3p22.1，大小约23.2kb，编码β连环蛋白（β-catenin）。β-catenin最早发现时被作为黏附因子的一员，后发现其还参与调控基因表达，在多种肿瘤中表达异常。Shiratsuchi等对26例MEC进行突变基因进行分析，发现4例β-catenin基因外显子存在3处点突变，其中3例32位密码子由GAC变为GGC；1例42位密码子由ACA变为ATA，突变后β-catenin表达水平显着增加，导致β-catenin蛋白在核内集聚，核内β-catenin蛋白异常高表达者均为预后极差的高级别MEC。其可能的机制是：一方面，β-catenin作为一种转录因子，通过与T细胞因子/淋巴样增强因子（Tcf-Lef）家族的高迁移率族蛋白盒基因（high-mobilitygroupboxfactors）结合，激活Wnt通路，进而激活下游癌细胞的细胞周期素D1（cyclinD1）；过量的cyclinD1使肿瘤细胞从G1期向S期转化，促进肿瘤细胞增殖并增强MEC的侵袭性。因此提出，可通过检测CTNNB1的突变情况及β-catenin在细胞核内表达量的高低，辅助判断MEC的预后。　　细胞周期依赖激酶抑制基因（cyclin-dependentkinaseinhibitor，CDKN2A）又称为p16、P16INK4a、MTS1等，位于人染色体9p21.3，大小约8.5kb，由3个外显子和2个内含子组成。CDKN2A是迄今为止发现的唯一一个直接作用于细胞周期的抑癌基因，在多种肿瘤中发现，CDKN2A基因无义、错义突变及纯合性缺失、启动子甲基化等造成该基因功能改变。Guo等的研究发现，部分MEC病例CDKN2A基因外显子1和外显子2纯合性缺失，导致其编码的p16蛋白失活，且高级别MEC的CDKN2A基因纯合性缺失发生率（60%）显著高于低级别MEC（25%），推测纯合性缺失不仅可能是导致MEC中CDKN2A基因失活的主要原因之一，而且对MEC预后评估具有重要意义。　　Anzick等进一步研究了5例MECT1-MAML2融合但预后不良的MEC病例，均发现CDKN2A纯合性缺失；而9例MECT1-MAML2融合且预后较好的病例，未发现CDKN2A纯合性缺失，提示若采用MECT1-MAML2基因学改变结合CDKN2A纯合性缺失，对MEC预后评估可能更为准确。　　早期的免疫组织化学染色研究证实，MEC的胞膜及胞质中，表皮生长因子家族中的EGFR、erbB-2、erbB-3、TGF-α均有不同程度表达。研究表明，高级别MEC中erbB-2及EGFR基因拷贝数增多，而低、中级别MEC中EGFR基因拷贝数正常，EGFR基因扩增与生存率及组织学分型相关。Nakano等还发现，MECT1-MAML2融合的高级别MEC中，存在erbB-2或EGFR基因拷贝数增多；而MECT1-MAML2融合的中、低级别MEC中则未检出，提示EGFR基因拷贝数改变可能在中、低级别MEC向高级别MEC转化中发挥重要作用，有望成为MEC分级及预后的判断指标。　　VEGF、Ang-1/Ang-2能有效协同促进内皮细胞增殖与迁移，促进血管生成，增强肿瘤的侵袭性，提示有可能通过MEC肿瘤细胞及肿瘤间质中成肌纤维细胞的VEGF及Ang-1/Ang-2的改变，辅助判断MEC的侵袭性及患者预后。　　Ki-67是一种与细胞增殖相关的核抗原，存在于细胞周期G0期以外的任一阶段表达起始于G1期，在M期达到高峰，于分裂晚期迅速消失，是检测肿瘤细胞增殖活性的可靠指标。增殖细胞核抗原（proliferativecellnuclearantigen，PCNA）是与增殖密切相关的核内酸性蛋白，在G0-G1期表达不显著，G1晚期开始增强，S期达到峰值后，于G2-M期下降。两者的表达程度与MEC组织学分级呈正相关，且Ki-67指数＞10%者有较大的复发可能，预后较差。捐卵后生育　　P53基因突变在MEC中较为少见，Kiyoshima等通过免疫组织化学染色对27例唾液腺MEC石蜡标本进行切片染色，测得P53蛋白在MEC中的表达程度与组织学分级呈正相关。应用PCR-SSCP在4例小唾液腺MEC中检测到P53基因突变，热点突变区为外显子5-8，其中3例的P53蛋白表达量显著降低。与未突变者相比，预后及复发率无显著差异。由于样本量较小，仍需进一步研究。　　唾液腺MEC的发生、发展不仅涉及染色体易位、基因突变，而且多种调控因子等也参与其中。除了目前已用于临床病理免疫组织化学染色检测的CDKN2A、Ki-67、PCNA、EGFR、erbB-2、erbB-3、TGF-α、P53等外，新筛选出的若干预后相关分子标志物中，MECT1-MAML2融合基因无疑最有应用价值，目前已用于MEC辅助诊断、预后评价，但对于MEC分级评价的有效性仍需要更多病例、更长随访时间的研究结果；同时有学者认为，单纯MECT1-MAML2融合基因状况不足以评价所有MEC病例，还需结合其他分子改变状况进行综合评价，如CDKN2A纯合性缺失、EGFR基因拷贝数改变等，以提高预后判断的准确性。限于目前尚无统一、明确的预后判断分子标志物，组织病理学分级仍具有很高的实用价值。相信随着对分子标志物的深入研究，一套组织病理学结合分子标志物的评级体系将会建立，帮助完善MEC的预后评估。　　来源：汪洋,田臻.唾液腺黏液表皮样癌预后评估的组织病理学与分子病理指标.中国口腔颌面外科杂志,2020,16(04):376-381. 华中科技大学同济医学院附属协和医院试管婴儿费用多少 　　武汉能做试管婴儿的医院有很多，比较知名的有同济医院、协和医院等，之前为大家介绍过关于“同济医院”的试管婴儿费用，今天我们来看看协和医院的试管婴儿费用。　　　　医院名称：华中科技大学同济医学院附属协和医院（简称武汉协和医院）　　其他名称：武汉协和医院　　医院等级：三级甲等　　医院类型：综合医院　　成立时间：1866年　　医院地址：湖北省武汉市江汉区解放大道1277号　　支持技术：夫精人工授精、供精人工授精、常规体外受精-胚胎移植、卵胞浆内单精子显微注射、植入前胚胎遗传学诊断等技术。　　试管成功率：40-50%　　1、检查费用：男女双方身体无其他特殊疾病的只需做常规检查，大概需要2000-3000元左右，如果身体存有异常，那么检查费用相应增加。　　2、促排卵费用：年龄越大所用到的促排卵药物就会更多，35-40岁，40岁以上，每个阶梯总费用可能会有大概13000元-20000元差别，根据不同年龄段选择的药品种类不同而价格不同。　　　　3、取卵费用：专家费+取卵+单精子显微注射+胚胎培养，费用大概在21000-25000元左右。　　4、移植费用：移植分为两种直接移植鲜胚和移植冻胚，冻胚费用会高一些，因为涉及到胚胎解冻复苏。这部分费用大概在10000-20000元不等。　　由于用药以及身体条件的不同，每个人做试管婴儿的费用都不尽相同，武汉协和医院试管婴儿费用在3万元左右起。总的花费在3-10万多元不等，具体要以实际选择的试管婴儿，类型还有身体条件来看。　　这里为大家分享国内各省市热门试管婴儿医院的费用信息，供大家参考。　　国内热门试管婴儿医院费用查看北京协和医院试管费用北京三院试管婴儿费用天津妇产医院试管费用河北医大二院试管费用石家庄妇产医院试管费用山西妇幼保健院试管费用沈阳妇婴医院试管费用吉林大学一院试管费用上海瑞金医院试管费用上海仁济医院试管费用上海第一妇婴试管费用南京鼓楼医院试管费用江苏妇幼保健院试管费用浙大妇产医院试管费用浙江邵逸夫医院试管费用解放军901医院试管费用安徽医大一院试管费用兰州大学一院试管费用西北妇儿童医院试管费用福建妇幼保健院试管费用联勤部900院试管费用山大生殖医院试管费用青岛妇儿医院试管费用河南人民医院试管费用郑州大学一院试管费用重庆妇幼保健院试管费用武汉同济医院试管费用武汉协和医院试管费用中信湘雅医院试管费用川大华西二院试管费用四川妇幼保健院试管费用湖北妇幼保健院试管费用广州医大三院试管费用广东妇幼保健院试管费用中山大学一院试管费用海南医学院一院试管费用重庆西南医院试管费用云南第一医院试管费用贵阳妇幼保健院试管费用 先兆临产？56天的时候没有胎心，胎芽对比上一次b超萎缩，最后药流了 　　#先兆临产#【金贝试管中心10+年经验,养囊技术成熟,成功率高口碑好Q/V:2080907216】?我今年32岁 ，和老公同岁，我们结婚快6年了，怀孕后我们没有急着要娃娃，到17年底才确定想要宝宝，我平时月经很准，也不会肚子痛，没做措施的当月就怀上了，35天测出水印红，可是四十天的时候，就来月经了，比平时量大很多，去医院看了说是生化了，b超也没有看到孕囊，一个月后查出我生病了，估计是自己身体不好的原因。

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